Cytogenetikken af EHE gav nogle af de første ledetråde om en underliggende genetisk forandring. En balanceret, reciprok translokation t(1;3)(p36.3;q25) i EHE-tumorceller blev først beskrevet af Mendlick et al. i 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). “Translokation t(1;3)(p36.3;q25) er en ikke-tilfældig aberration i epithelioid hæmangioendotheliom”. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784. CS1 maint: flere navne: forfatterliste (link)). Dette førte til den skelsættende artikel af Tanas et al. i 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). “Identifikation af en sygdomsdefinerende genfusion i epithelioid hæmangioendotheliom”. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404. CS1 maint: multiple names: authors list (link)), der beskriver de specifikke gener, der er involveret i den translokation, der er forbundet med de mest almindelige former for EHE. Denne ændring resulterer i en fusion af gener, der koder for to transkriptionelle co-aktivatorer (transkriptionelle regulatorer): TAZ (transkriptionel co-aktivator med PDZ-bindende motiv), også kendt som WWTR1 (WW domain-containing transcription regulator protein 1), og CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1). Navnene i parentes er ikke relevante for almindelige læsere (eller endog for videnskabsfolk), men er medtaget for at hjælpe med at skelne dem fra andre gener. F.eks. er et andet gen med en helt anden funktion, Tafazzin, ikke beslægtet med EHE, men til forveksling også omtalt som TAZ. Under alle omstændigheder resulterer EHE-translokationen i et unormalt “fusionsgen”, der udtrykker et unormalt mRNA, hvilket resulterer i syntese af en fusionsproteinvariant af TAZ, der altid er aktiveret. Denne form af TAZ befinder sig altid i kernen og er derfor konstitutivt aktiv. Den binder sig til og aktiverer et meget vigtigt medlem af TEAD-familien af transkriptionsfaktorer, og dette får cellerne til at formere sig. Det er denne produktion af TAZ-TEAD-transkriptomet, der får de berørte endothelceller til at vokse til tumorer. I normale celler anses TAZ for at være en vigtig negativ transducer af Hippo-vejen, et signalsystem, der regulerer organstørrelsen ved at få cellerne til at stoppe væksten, når de rører hinanden (kontakthæmning). Mange opstrøms input regulerer Hippo-signalet, som normalt fungerer til at slukke eller deaktivere TAZ ved at holde det i cytoplasmaet og uden for kernen. I EHE-celler er den unormale fusion TAZ “immun” over for dette input og forbliver bare i kernen og fortsætter med at stimulere cellevæksten.
Bemærk, at ca. 10 % af EHE-patienterne har en anden translokation. Denne resulterer på samme måde i konstitutiv aktivering af YAP, en ortolog af TAZ (dvs. et gen, hvis sekvens og funktion er meget lig TAZ). Dette resulterer også i vedvarende, ureguleret vækst af de berørte celler og forårsager derfor tumorer af EHE-typen.