Die Zytogenetik von EHE lieferte einige der ersten Hinweise auf eine zugrunde liegende genetische Veränderung. Eine ausgeglichene, reziproke Translokation t(1;3)(p36.3;q25) in EHE-Tumorzellen wurde erstmals 2001 von Mendlick et al. beschrieben (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). „Translokation t(1;3)(p36.3;q25) ist eine nicht-zufällige Aberration in epithelioiden Hämangioendotheliomen“. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: multiple names: authors list (link)). Dies führte zu der bahnbrechenden Arbeit von Tanas et al. 2011 (Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). „Identifizierung einer krankheitsdefinierenden Genfusion bei epithelioidem Hämangioendotheliom“. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: multiple names: authors list (link)), in dem die spezifischen Gene beschrieben werden, die an der Translokation beteiligt sind, die mit den häufigsten Formen von EHE assoziiert ist. Diese Veränderung führt zur Fusion von Genen, die für zwei Transkriptions-Co-Aktivatoren (Transkriptionsregulatoren) kodieren: TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif), auch bekannt als WWTR1 (WW domain-containing transcription regulator protein 1) und CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1). Die Namen in Klammern sind für den Gelegenheitsleser (oder sogar den wissenschaftlichen Leser) nicht von Bedeutung, sondern dienen dazu, sie von anderen Genen zu unterscheiden. Ein anderes Gen mit einer völlig anderen Funktion, Tafazzin, ist beispielsweise nicht mit EHE verwandt, wird aber verwirrenderweise auch als TAZ bezeichnet. In jedem Fall führt die EHE-Translokation zu einem abnormen „Fusionsgen“, das eine abnorme mRNA exprimiert, was zur Synthese einer Fusionsproteinvariante von TAZ führt, die immer aktiviert ist. Diese Form von TAZ befindet sich immer im Zellkern und ist daher konstitutiv aktiv. Sie bindet ein sehr wichtiges Mitglied der TEAD-Familie von Transkriptionsfaktoren und schaltet es ein, wodurch die Zellen zur Proliferation angeregt werden. Diese Produktion des TAZ-TEAD-Transkriptoms führt dazu, dass die betroffenen Endothelzellen zu Tumoren heranwachsen. In normalen Zellen gilt TAZ als ein wichtiger negativer Wandler des Hippo-Signalwegs, eines Signalsystems, das die Organgröße reguliert, indem es bewirkt, dass Zellen ihr Wachstum stoppen, wenn sie sich berühren (Kontakthemmung). Viele vorgelagerte Eingänge regulieren das Hippo-Signal, das normalerweise dazu dient, TAZ auszuschalten oder zu deaktivieren, indem es im Zytoplasma und außerhalb des Zellkerns gehalten wird. In EHE-Zellen ist das abnormale Fusions-TAZ „immun“ gegen diesen Input und bleibt einfach im Zellkern und stimuliert weiterhin das Zellwachstum.
Bei etwa 10 % der EHE-Patienten findet sich eine andere Translokation. Diese führt ebenfalls zu einer konstitutiven Aktivierung von YAP, einem Ortholog von TAZ (d. h. einem Gen, das in Sequenz und Funktion TAZ sehr ähnlich ist). Dies führt ebenfalls zu einem anhaltenden, unregulierten Wachstum der betroffenen Zellen und damit zu Tumoren vom EHE-Typ.