La citogenética de la EHE dio algunas de las primeras pistas de una alteración genética subyacente. Una translocación equilibrada y recíproca t(1;3)(p36.3;q25) en las células tumorales de EHE fue descrita por primera vez por Mendlick et al. en 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). «La translocación t(1;3)(p36.3;q25) es una aberración no aleatoria en el hemangioendotelioma epitelioide». Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: multiple names: authors list (link)). Esto condujo al histórico artículo de Tanas et al. en 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). «Identificación de una fusión genética definitoria de la enfermedad en el hemangioendotelioma epitelioide». Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: multiple names: authors list (link)) que describe los genes específicos implicados en la translocación asociada a las formas más comunes de EHE. Esta alteración da lugar a la fusión de los genes que codifican dos coactivadores de la transcripción (reguladores transcripcionales): TAZ (coactivador transcripcional con motivo de unión a PDZ) también conocido como WWTR1 (proteína reguladora de la transcripción que contiene el dominio WW) y CAMTA1 (activador de la transcripción de unión a calmodulina 1). Los nombres entre paréntesis no son relevantes para los lectores casuales (o incluso científicos), pero se incluyen para ayudar a distinguirlos de otros genes. Por ejemplo, otro gen con una función totalmente diferente, el Tafazzin, no está relacionado con el EHE pero, de forma confusa, también se denomina TAZ. En cualquier caso, la translocación de EHE da lugar a un «gen de fusión» anormal que expresa un ARNm anormal que da lugar a la síntesis de una variante de proteína de fusión de TAZ que siempre está activada. Esta forma de TAZ siempre reside en el núcleo y, por tanto, es constitutivamente activa. Se une y activa un miembro muy importante de la familia de factores de transcripción TEAD y esto hace que las células proliferen. Es esta producción del transcriptoma TAZ-TEAD la que hace que las células endoteliales afectadas crezcan hasta convertirse en tumores. En las células normales, TAZ se considera un importante transductor negativo de la vía Hippo, un sistema de señalización que regula el tamaño de los órganos haciendo que las células dejen de crecer cuando se tocan entre sí (inhibición del contacto). Numerosas entradas regulan la señal Hippo, que normalmente funciona para apagar o desactivar TAZ manteniéndola en el citoplasma y fuera del núcleo. En las células de la EHE, la fusión anormal de TAZ es «inmune» a esta entrada y simplemente permanece en el núcleo, y continúa estimulando el crecimiento celular.
Nótese que alrededor del 10% de los pacientes de la EHE albergan una translocación diferente. Ésta resulta igualmente en la activación constitutiva de YAP, un ortólogo de TAZ (es decir, un gen que tiene una secuencia y función muy similares a TAZ). Esto también da lugar a un crecimiento persistente y no regulado de las células afectadas y, por tanto, provoca tumores de tipo EHE.