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Las investigaciones preliminares han demostrado el potencial de la terapia con plasma de convalecencia para mejorar los resultados clínicos de los pacientes con enfermedad grave relacionada con COVID-19.
Los resultados de una serie de casos no controlados, realizados en China y publicados en JAMA, mostraron que cinco pacientes gravemente enfermos con COVID-19 y síndrome de dificultad respiratoria aguda demostraron una mejora del estado clínico tras recibir plasma de convalecencia que contenía anticuerpos neutralizantes.
En otro estudio piloto de viabilidad -también realizado en China- 10 pacientes con COVID-19 grave mostraron una mejora significativa del estado clínico a los 3 días de recibir plasma de convalecencia, que procede de donantes que se han recuperado recientemente de la infección.
«La situación es tan aguda y tan grave que tenemos que probar muchas cosas diferentes», dijo a Healio el doctor Laurence Corash, director científico y cofundador de Cerus Corp, dijo a Healio. «Pero, de todas las cosas diferentes que se han probado hasta ahora, el plasma convaleciente ha mostrado las respuestas más consistentes y mejores». Basándome en experiencias anteriores con el plasma convaleciente en otras enfermedades víricas con altas tasas de mortalidad, soy optimista de que esto funcionará aquí.»
El plasma convaleciente tiene «una vieja historia», dijo Corash. Mostró algunos beneficios para un pequeño número de pacientes durante la epidemia de gripe española de 1918. Redujo la mortalidad del 16% a aproximadamente el 1% entre las personas con fiebre hemorrágica argentina, disminuyó el tiempo hasta el alta hospitalaria entre las personas de Hong Kong con síndrome respiratorio agudo grave, y también se ha utilizado para tratar el ébola, dijo Corash.
Cerus Corp. ha formado un grupo de investigación en colaboración diseñado para optimizar la terapia con plasma convaleciente para los pacientes con COVID-19.
Donar plasma es diferente a donar sangre. El plasma se extrae del donante mediante una máquina específica, y los glóbulos rojos y las plaquetas se devuelven al donante. Los donantes pueden donar unos 850 mL de plasma por sesión y, según los datos preliminares de China, con ello se pueden tratar hasta cuatro pacientes con síntomas graves relacionados con la COVID-19, dijo Corash.
«Las personas a las que hay que ir a buscar inmediatamente son las que tuvieron la enfermedad COVID-19 documentada y se han recuperado para ver si están dispuestas a donar plasma», dijo Corash. «La idea es crear un gran inventario de este plasma que pueda estar fácilmente disponible. Ya recogemos y transfundimos plasma para otras enfermedades, como las autoinmunes y las de inmunodeficiencia.»
Resultados de la serie de casos
Los cinco pacientes con COVID-19 de la serie de casos (rango de edad, 36-73 años; mujeres, n = 2) tenían todos ellos una neumonía grave con una rápida progresión y una carga viral continuamente alta a pesar del tratamiento antiviral, habían recibido ventilación mecánica y tenían una relación entre la presión parcial arterial de oxígeno y la fracción de oxígeno inspirado (PaO/FiO) de menos de 300 mm Hg. Sólo uno tenía una afección médica preexistente (hipertensión e insuficiencia de la válvula mitral).
Los pacientes fueron sometidos a una transfusión con plasma de convalecientes con un título de unión de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 superior a 1:1.000 y un título de neutralización superior a 1:40. El plasma fue donado por cinco pacientes de entre 18 y 60 años que se recuperaron del COVID-19, y se administró entre 10 y 22 días después del ingreso hospitalario.
Los cambios en la temperatura corporal, las puntuaciones de la evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica, la PaO/FiO, la carga viral, el título de anticuerpos en suero, el índice bioquímico sanguíneo rutinario, el síndrome de dificultad respiratoria aguda y el uso de respiradores antes y después de la transfusión sirvieron como criterios de valoración del estudio.
El seguimiento final fue el 25 de marzo.
Los resultados mostraron que, a los 3 días de la transfusión de plasma, cuatro pacientes experimentaron una normalización de la temperatura corporal. Las puntuaciones de evaluación de la insuficiencia orgánica secuencial disminuyeron entre los cinco pacientes, y la PaO/FiO aumentó en los 12 días posteriores al tratamiento (rango, 172-276 antes del tratamiento frente a 284-366 después del tratamiento). Una relación PaO/FiO inferior a 200 indica una enfermedad grave, y menos de 300 indica un síndrome de dificultad respiratoria aguda menos grave.
Además, las cargas virales disminuyeron y se volvieron negativas en los 12 días siguientes a la transfusión, y el ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas específico para el SARS-CoV-2 y los títulos de anticuerpos neutralizantes aumentaron (rango, 40-60 antes del tratamiento a 80-320 el día 7 después del tratamiento).
«Los títulos de anticuerpos neutralizantes, vitales para la restricción de la infección viral de los cinco receptores, aumentaron significativamente después de la transfusión de plasma», escribieron el doctor Lei Liu, del Tercer Hospital Popular de Shenzhen (China), y sus colegas. «Los resultados ponen de relieve la posibilidad de que los anticuerpos del plasma convaleciente puedan haber contribuido a la eliminación del virus y también a la mejora de los síntomas».
El síndrome de dificultad respiratoria aguda se resolvió el día 12 en cuatro pacientes.
Al cabo de dos semanas de tratamiento, se retiró la ventilación mecánica a tres pacientes.
Tres de los cinco pacientes fueron dados de alta tras permanecer 51, 53 y 55 días en el hospital. Los otros dos pacientes permanecían estables a los 37 días de la transfusión.
«Los pacientes tardaron en recuperarse, pero al final se les retiró el respirador, lo que es muy importante», dijo a Healio Corash, que no participó en el estudio. «El COVID-19, en algunos casos, provoca una lesión pulmonar aguda, que es un síndrome muy específico. Cuando se produce esa lesión, la tasa de mortalidad es de alrededor del 40%».
«Lo más importante es tratar a los pacientes antes de que necesiten ventilación mecánica para ver si se puede evitar que progresen», añadió Corash. «Teniendo en cuenta que no tenemos suficientes ventiladores en Estados Unidos, creo que ésta va a ser nuestra mejor estrategia inmediata».»
Resultados del estudio piloto
Los 10 adultos con COVID-19 grave del estudio piloto (edad media, 52.5 años; hombres, n = 6) recibieron una dosis única de 200 mL de plasma convaleciente con títulos de anticuerpos neutralizantes superiores a 1:640, junto con los máximos cuidados de apoyo y agentes antivirales.
La mediana de tiempo desde el inicio de los síntomas hasta el ingreso en el hospital fue de 6 días (rango intercuartil , 2,5-8,5). La mediana del tiempo hasta la transfusión de plasma de convalecencia fue de 16,5 días (rango intercuartil, 11-19,3).
Los síntomas comunes al inicio de la enfermedad incluyeron fiebre (n = 7), tos (n = 8) y dificultad para respirar (n = 8). Los síntomas menos comunes incluían producción de esputo (n = 5), dolor de pecho (n = 2), diarrea (n = 2), náuseas y vómitos (n = 2), dolor de cabeza (n = 1) y dolor de garganta (n = 1). Cuatro pacientes tenían afecciones crónicas subyacentes, como hipertensión y enfermedades cardiovasculares y/o cerebrovasculares.
Tres pacientes necesitaron un ventilador, tres recibieron oxigenación con cánula nasal de alto flujo y dos recibieron oxigenación con cánula nasal de bajo flujo convencional.
La seguridad de la transfusión de plasma de convalecencia sirvió como criterio de valoración principal. Los criterios de valoración secundarios incluyeron la mejora de los síntomas clínicos y los parámetros de laboratorio en los 3 días siguientes a la transfusión.
Los resultados mostraron que todos los síntomas de los 10 pacientes -especialmente la fiebre, la tos, la dificultad para respirar y el dolor torácico- desaparecieron o mejoraron entre 1 y 3 días después de la transfusión.
Dos de tres pacientes abandonaron la ventilación médica y pasaron a utilizar la cánula nasal de alto flujo; uno de dos pacientes dejó de utilizar la cánula nasal de alto flujo. Además, siete pacientes que tenían viremia previa tuvieron cargas virales indetectables después de la transfusión.
«Este estudio piloto sobre la terapia de plasma convaleciente mostró un potencial efecto terapéutico y un bajo riesgo en el tratamiento de ,» Xiaoming Yang, MD, investigador de China National Biotec Group Co. Ltd. y del Centro Nacional de Investigación Tecnológica de Ingeniería para Vacunas Combinadas de Wuhan (China), y sus colegas, escribieron. «Una dosis de plasma convaleciente con alta concentración de anticuerpos neutralizantes puede reducir rápidamente la carga viral y tiende a mejorar los resultados clínicos. La dosis y el punto de tiempo de tratamiento óptimos, así como los beneficios clínicos definitivos de la terapia de convalecencia, deben investigarse más a fondo en estudios clínicos aleatorizados.»
«Acelerar el esfuerzo»
Tanto los grupos académicos como los de la industria están empezando a investigar la eficacia de las terapias de anticuerpos pasivos para la infección por COVID-19.
Si pruebas sustanciales y sólidas procedentes de ensayos clínicos rigurosamente realizados establecen claramente la eficacia, y si las pruebas pudieran identificar a los pacientes que pueden beneficiarse de la inmunidad pasiva, los Estados Unidos y otros países podrían considerar una campaña nacional para proporcionar dicho tratamiento, John D. Roback, MD, PhD, profesor del departamento de patología y medicina de laboratorio y director del Centro de Transfusión y Terapia Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, y Jeannette Guarner, MD, profesora del departamento de medicina de la Facultad de Medicina de la Universidad de Emory, escribieron en un editorial que acompaña al estudio de JAMA.
«Aunque suponga un reto logístico, éste puede ser un enfoque para proteger a las poblaciones de alto riesgo y podría hacer sinergia con los esfuerzos paralelos para desarrollar vacunas y medicamentos antivirales», escribieron Roback y Guarner. «Sin embargo, al igual que la dirección ejecutiva fue crítica para la rápida implementación de las pruebas de COVID-19, también será importante acelerar este esfuerzo».
Cerus Corp. ya ha iniciado un programa para recoger plasma de donantes que se recuperaron de COVID-19, dijo Corash.
Además de recoger plasma y tratar a los pacientes con COVID-19, Corash y sus colegas desarrollaron el sistema de sangre INTERCEPT para garantizar que las enfermedades infecciosas transmitidas por la sangre no se transmitan del donante al paciente.
«Lo que hacemos con esta tecnología es tomar el plasma y medir los niveles de anticuerpos neutralizantes para ver si es eficaz para tratar el virus en los pacientes», dijo Corash. «A continuación, tratamos el plasma con nuestra tecnología de patógenos y activación -que está autorizada para el plasma y las plaquetas por la FDA- para reducir el riesgo de patógenos infecciosos en el plasma del donante, de modo que no lo transmitamos al paciente enfermo. … En resumen, esencialmente esterilizamos el plasma».
El sistema INTERCEPT despliega pequeñas moléculas patentadas que, cuando se activan, se unen y bloquean la replicación del ADN y el ARN de patógenos infecciosos en la sangre. Para tratar las plaquetas y el plasma, se activa una molécula denominada amotosalen HCl mediante luz ultravioleta A.
En los glóbulos rojos se utiliza una molécula y un enfoque diferentes porque la luz no puede atravesar la hemoglobina de estas células. En su lugar, se activa una molécula patentada S-303 con un cambio de pH. En ambos casos, los patógenos infecciosos potencialmente peligrosos -como virus, bacterias y parásitos- y las células T que pueden causar la enfermedad de injerto contra huésped quedan inactivos.
«Este proceso de tratamiento del plasma dura entre 5 y 10 minutos», dijo Corash. «Con los conjuntos que se utilizarán inicialmente en EE.UU., luego hay que incubar el plasma durante 12 horas para reducir el nivel del compuesto residual, y entonces se puede transfundir». Tras la aprobación por parte de la FDA de un nuevo conjunto de plasma, ese tiempo de incubación se reducirá a menos de 15 minutos. Estamos creando una red nacional con el Vitalant Research Institute y el Vitalant Blood Services para examinar un gran número de donantes potenciales y recoger plasma.» – por John DeRosier
Divulgaciones: Corash es cofundador y empleado de Cerus Corp. Guarner, Liu y Roback no informan de ninguna revelación financiera relevante. Healio no pudo confirmar las revelaciones financieras relevantes de Yang en el momento de informar.
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