La cytogénétique des EHE a donné certains des premiers indices d’une altération génétique sous-jacente. Une translocation équilibrée et réciproque t(1;3)(p36.3;q25) dans les cellules tumorales de l’EHE a été décrite pour la première fois par Mendlick et al. en 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). « La translocation t(1;3)(p36.3;q25) est une aberration non aléatoire dans l’hémangioendothéliome épithélioïde ». Am. J. Surg. Pathol. 25 (5) : 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint : multiple names : authors list (link)). Cela a conduit à l’article de référence de Tanas et al. en 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). « Identification d’une fusion génétique définissant la maladie dans l’hémangioendothéliome épithélioïde ». Sci Transl Med. 3 (98) : 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint : multiple names : authors list (link)) décrivant les gènes spécifiques impliqués dans la translocation associée aux formes les plus courantes d’EHE. Cette altération entraîne la fusion des gènes codant pour deux co-activateurs de transcription (régulateurs transcriptionnels) : TAZ (co-activateur de transcription avec motif de liaison PDZ) également connu sous le nom de WWTR1 (protéine régulatrice de transcription contenant le domaine WW 1) et CAMTA1 (activateur de transcription se liant à la calmoduline 1). Les noms entre parenthèses ne sont pas pertinents pour les lecteurs occasionnels (ou même scientifiques), mais sont inclus pour aider à les distinguer des autres gènes. Par exemple, un autre gène ayant une fonction totalement différente, la Tafazzine, n’est pas lié à l’EHE, mais est également appelé TAZ, ce qui prête à confusion. Dans tous les cas, la translocation de l’EHE donne lieu à un « gène de fusion » anormal qui exprime un ARNm anormal entraînant la synthèse d’une variante de protéine de fusion de TAZ qui est toujours activée. Cette forme de TAZ réside toujours dans le noyau et est donc active de manière constitutive. Elle se lie à un membre très important de la famille des facteurs de transcription TEAD et l’active, ce qui entraîne la prolifération des cellules. C’est cette production du transcriptome TAZ-TEAD qui provoque la croissance des cellules endothéliales affectées en tumeurs. Dans les cellules normales, TAZ est considéré comme un important transducteur négatif de la voie Hippo, un système de signalisation qui régule la taille des organes en faisant en sorte que les cellules cessent de croître lorsqu’elles se touchent (inhibition de contact). De nombreuses entrées en amont régulent le signal Hippo, qui a normalement pour fonction d’éteindre ou de désactiver TAZ en le maintenant dans le cytoplasme et hors du noyau. Dans les cellules EHE, la fusion anormale TAZ est » immunisée » contre cette entrée et reste simplement dans le noyau, et continue à stimuler la croissance cellulaire.
Notez qu’environ 10% des patients EHE hébergent une translocation différente. Celle-ci entraîne de manière similaire l’activation constitutive de YAP, un orthologue de TAZ (c’est-à-dire un gène dont la séquence et la fonction sont très similaires à TAZ). Cela entraîne également une croissance persistante et non régulée des cellules affectées et provoque donc des tumeurs de type EHE.