La citogenetica dell’EHE ha dato alcuni dei primi indizi di un’alterazione genetica sottostante. Una traslocazione bilanciata e reciproca t(1;3)(p36.3;q25) nelle cellule tumorali EHE fu descritta per la prima volta da Mendlick et al. nel 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). “La traslocazione t(1;3)(p36.3;q25) è un’aberrazione non casuale nell’emangioendotelioma epitelioide”. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: multiple names: authors list (link)). Questo ha portato al documento di riferimento di Tanas et al. in 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). “Identificazione di una fusione genica che definisce la malattia nell’emangioendotelioma epitelioide”. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: multiple names: authors list (link)) che descrive i geni specifici coinvolti nella traslocazione associata alle forme più comuni di EHE. Questa alterazione risulta nella fusione dei geni che codificano per due co-attivatori di trascrizione (regolatori trascrizionali): TAZ (co-attivatore trascrizionale con motivo di legame PDZ) noto anche come WWTR1 (WW domain-containing transcription regulator protein 1) e CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1). I nomi tra parentesi non sono rilevanti per i lettori occasionali (o anche scientifici) ma sono inclusi per aiutare a distinguerli da altri geni. Per esempio, un altro gene con una funzione completamente diversa, Tafazzin, non è correlato a EHE ma, confusamente, viene anche chiamato TAZ. In ogni caso, la traslocazione EHE risulta in un “gene di fusione” anormale che esprime un mRNA anormale che porta alla sintesi di una variante proteica di fusione di TAZ che è sempre accesa. Questa forma di TAZ risiede sempre nel nucleo ed è quindi costitutivamente attiva. Si lega e attiva un membro molto importante della famiglia di fattori di trascrizione TEAD e questo fa proliferare le cellule. È questa produzione del trascrittoma TAZ-TEAD che fa crescere le cellule endoteliali colpite in tumori. Nelle cellule normali, TAZ è considerato un importante trasduttore negativo della via Hippo, un sistema di segnalazione che regola le dimensioni degli organi inducendo le cellule a smettere di crescere quando si toccano (inibizione del contatto). Molti input a monte regolano il segnale Hippo che normalmente funziona per spegnere o disattivare TAZ mantenendolo nel citoplasma e fuori dal nucleo. Nelle cellule EHE, la fusione anormale TAZ è ‘immune’ a questo input e rimane nel nucleo, continuando a stimolare la crescita cellulare.
Nota che circa il 10% dei pazienti EHE ha una traslocazione diversa. Questa si traduce in modo simile nell’attivazione costitutiva di YAP, un ortologo di TAZ (cioè, un gene che ha sequenza e funzione molto simili a TAZ). Anche questo risulta in una crescita persistente e non regolata delle cellule colpite e quindi causa tumori di tipo EHE.