思春期および非青年期の妊婦における唾液中コルチゾール濃度と不安の関係

Brazil J Med Biol Res, September 2004, Volume 37(9) 1403-1409

思春期および非青年期の妊婦における唾液中コルチゾール濃度と不安の関係

P.H.C. Rondó1, A.J. Vaz2, F. Moraes3 and A. All Rights Reserved. Tomkins4

1Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Publica, 2Departamento de Análises Clínicas e Toxicológicas, Faculdade de Ciências Farmacêuticas, 3Instituto de Matemática e Estatística, Universidade de São Paulo, São Paulo, SP, Brasil
4国際児童保健センター, Institute of Child Health, University of London, London, 英国

要旨
はじめに
材料と方法
結果
考察
謝辞
対応と脚注

概要

今回の研究の主たる目的は唾液コルチゾール濃度と自妊娠臨月の思春期女性50名と非青年期女性178名を対象に、不安を報告させた。 対象者は、ブラジル南東部の17の医療機関で1997年9月から2000年8月まで妊婦健診を受けた女性を対象とした先行研究から無作為に抽出された。 唾液中コルチゾールは酵素免疫測定キットで測定し、不安は Spielberger の State-Trait Anxiety Inventories (STAI) で評価した。 唾液採取後、参加者はSTAIに回答した。 妊娠中の青年（14.17 ± 6.78 nmol/l）と非青年（13.81 ± 8.51 nmol/l）のコルチゾールの平均濃度は同程度であった（P = 0.89）。 問診時に不安を感じたのは、妊娠中の青年の43％、非青年の30.5％であった（状態不安目録（SAI）得点＜4960＞40；P＝0.06）。 思春期のコルチゾール濃度は、一時的な不安状態を評価するSAIスコアと負の相関があった（r = -0.39; P = 0.01）。 SAIスコアが低い（40ポンド）青年と高い（>40）青年では平均コルチゾール濃度に統計的に有意な差があったが（P = 0.03, t-test），非青年では差はなかった。 思春期における唾液中コルチゾール濃度と不安スコアの負の関係は，この時期の思春期関連のホルモン差に起因すると考えられる。 妊娠中の青年は、成人や非妊娠中の青年と比較して、ユニークな生物学的または心理学的特性を有している可能性がある。 したがって，妊娠中の青年期の視床下部-下垂体-副腎皮質軸について，より詳しく知る必要がある。 不安、唾液中コルチゾール、妊娠中の青年、State Anxiety Inventory

はじめに

コルチゾールは妊娠後期に胎盤からのコルチコトロピン放出ホルモン（CRH）の分泌によってピークに達し、出産時に急激に低下する。 妊娠中の遊離および総コルチゾール値の上昇は、視床下部-下垂体-副腎（HPA）軸の感受性のリセットに関係しており、単にコルチコトロフィン結合グロブリンやCRH値の上昇にとどまらないようである(1)。

妊娠中、コルチゾールは胎盤機能、子宮血流、子宮過敏性に影響を与え、間接的に胎児の成長と発達、早産の発症をコントロールする可能性がある(2) Kirschbaum と Hellhammer (3) は、唾液中のコルチゾール測定は非侵襲性とサンプリングが実験室に依存しないという理由で貴重な代替手段になったとしている。 唾液中のコルチゾールレベルは、ホルモンがおそらく受動拡散によって唾液に入るので、唾液の流速に影響されない。 さらに、唾液腺を覆うアシナー細胞は、タンパク質およびタンパク質と結合した分子が唾液に入るのを防ぐ。 したがって、唾液コルチゾールの測定は、結合していない「遊離」ホルモン画分の簡単な測定法であり、従来使用されてきた血清総濃度よりも多くの潜在的利点を有するものである。 これらの利点には、ストレスのない非侵襲的な収集手順と、生物学的に活性な非結合コルチゾールの血清濃度を反映すると考えられているパラメータの測定が含まれる

近年、不安などの心理的要因が、コルチゾール分泌などの体内のホルモンの変化と関連することが増えてきている。 個人の心理状態それ自体が副腎系の活性化に有効な刺激となり、そのことは唾液コルチゾール測定によって証明される(4)。 妊娠中の青年におけるコルチゾールレベルと自己申告の不安を評価することの重要性は、青年期と妊娠期がともにホルモンと感情の変化を特徴とする発達の時期であることにある(5)。 いくつかの研究によると、不安および/またはうつ病は、特に妊娠中の青年に多く見られる(6-8)。

したがって、この調査の目的は、調べることであった。 1）思春期及び非青年期の妊婦の唾液中コルチゾール濃度と自己申告の不安との関係、2）妊娠中の自己申告の不安の有病率。

材料と方法

1997年から2000年にかけてブラジル、SP州のJundiaíの15の保健所と2病院で行われた縦断コホート調査（8）から合計228人の妊婦が不安評価のため募集された。 慢性感染症，代謝性疾患，心疾患，精神疾患，高血圧症/子癇前症，多胎分娩の女性は研究に含まれなかった。

自己申告による不安はState-Trait Anxiety Inventories (STAI) (9) と唾液コルチゾール測定により測定された。 STAIは、信頼性が高く、広く使用されている不安の測定法を提供する。 状態不安および特性不安の測定値を提供することにより、STAIは妊婦における不安のベースライン・レベルを確立するために最も適した手段である（10）。 これは、状態不安と特性不安の両方を測定するために設計された、十分に標準化された40項目の自己報告式の尺度である。 状態不安目録（SAI）では、被験者は質問を受けた時にどのように感じるかを尋ねられ、特性不安目録（TAI）では、被験者は一般的にどのように感じるかを尋ねられる。 SAI、TAIともカットオフは>40点とした。 唾液を採取した後、被験者はSTAIに回答した。 唾液コルチゾール濃度は、HPA軸の活性化の指標として測定された。ステロイドホルモンの生物学的活性は、総ホルモン量のうちの遊離（タンパク質と結合していない）部分の関数であるためである。 研究者たちは、妊娠中、総コルチゾールレベルが上昇しても、唾液コルチゾール濃度が遊離血漿コルチゾールレベルを正確に反映することを実証している（11）。 したがって、妊娠中の唾液コルチゾールは、この時期の不安の敏感な指標である。

女性は、フィールドワーカーによって自宅で評価され、「サリベット」チューブ（ザーステッド社、ニュンブレヒト、ドイツ）に唾液サンプルを収集する前に水で口をすすぐように指示された。 サリベット」は主に、標準的な遠心分離チューブの中に収まる小さな綿棒から構成されている。 サリベットを使った唾液採取は、試料に対する感情的な偏りを避けるだけでなく、破片が透明な水のような唾液上澄み液と分離するため、試料のピペッティングが容易になる(3)。 ホルモン濃度の日内変動をコントロールするため、午前8時30分から9時の間に3つの唾液サンプルを採取した。 サンプルは氷上に保存し、遠心分離後、測定まで最長1ヶ月間-20℃で保存した。 コルチゾールは、サンパウロ大学薬学部臨床・毒性分析学科で、唾液コルチゾール酵素免疫測定キット（Salimetrics, LLC, State College, PA, USA）を用いて測定された。 すべての女性は妊娠後期（平均妊娠週数＝35.97；SD＝4.84）に評価した。

Spearman相関を用いて、思春期および非青年期の妊婦における唾液中コルチゾールと不安スコアの関係、および関係の一貫性を明らかにした。 有意水準はP £ 0.05とした。 データはSPSS for Windows, Version 10 (1999) とStatistic (StatSoft, Inc., 1995) ソフトウェアを用いて統計的に分析した。

本研究は、サンパウロ大学の倫理委員会とデータを収集したJundiaí市の保健局によって承認された。 また，女性から書面によるインフォームドコンセントを得た。

結果

本研究に参加した妊婦の特徴を表1に示す。 青年期は非青年期よりも一人当たりの収入が低かった（l2＝12.08；P＝0.002）。 青年期の多くは非青年期に比べて独身（パートナーなし）で一次性であった（l2 = 32.16; P < 0.001）。

唾液コルチゾール濃度およびSTAI得点の平均値と標準偏差は表2に示した通りであった。 平均コルチゾール濃度は妊娠中の青年と非青年で同程度（P＝0.89）であり、他の研究で報告されている値より低い（12,13）か同程度（1,14-16）であった。 両群の平均TAI得点は、一般に不安症であると分類するために用いられるカットオフ点（>40）より高かった。 思春期の女性は、非青年期と比較して平均TAI得点が高かった（P = 0.04）。 妊娠中の青年の43％、非青年の30.5％が質問された時に不安を感じていた（SAIスコア＜4960＞40；P＝0.06）。 妊娠中の青年の約63％、非青年の51.4％が一般的に不安を感じていた（TAIスコア＜4960＞40；P＝0.10）。妊娠中の青年と非青年の唾液コルチゾール濃度とSAIスコア間のスピアマン相関係数は図1に示す通りであった。 青年期のコルチゾール濃度はSAIスコアと負の相関があった（r＝-0.39；P＝0.01）。 SAIスコアが低い（£40）青年と高い（>40）青年では，平均唾液コルチゾール濃度に統計的に有意な差（P = 0.03，t-test） があった（図2）

図1.SAIスコアが低い青年と高い青年では唾液コルチゾール濃度の差はなかった． 思春期（N＝50）および非青年期（N＝178）妊婦の唾液中コルチゾール対不安スコアの回帰分析。 不安スコアはState Anxiety Inventory（SAI、文献9）を適用して求めた。

図2. 思春期（N＝50）および非青年期（N＝178）の妊婦における平均唾液コルチゾールと低（£40）および高（>40）不安スコアの比較。 箱庭プロットの中央の四角が平均値に相当する。 箱の横線は25％と75％、棒は最大値と最小値に対応する。 不安得点はState Anxiety Inventory（文献9）を適用して求めた。

表1. 本研究に参加した思春期および非青年期の妊婦の特徴

表2.思春期の妊娠の特徴 思春期と非青年期の妊婦の唾液中コルチゾール濃度と不安スコア

考察

我々が知る限り，これは文献上唯一の，思春期と非青年期の妊婦のSTAIで評価した自己申告による不安とコルチゾール濃度の比較による疫学研究である． 我々の結果は，低コルチゾール濃度と不安，うつ，行動障害の症状との間に負の関連があることを示した，妊娠中の青年を対象とした他の研究と一致している（5，17）。

HPA軸反応性が高い人は，より重大な苦痛（不安，うつなど）症状を持ち，コルチゾール濃度が高い傾向がある（18）。 しかし、高いコルチゾール濃度と苦痛との関連は、主に、より深刻な、あるいは慢性的に苦痛を感じている対象者の研究から得られており(19-21)、健康な成人では有意ではないようである(22,23)。 コルチゾール濃度は、重度または慢性的な苦痛を感じている成人だけでなく、妊婦においても高い(2,24-26)。 しかし、妊娠中のコルチゾールの高濃度は病的なものではないことを強調しておきたい。

悩める成人のデータとは対照的に、妊娠中の青年ではコルチゾールとCRHの低濃度がうつ病や行為障害の症状と関連しており(5,17)、これらの女性におけるHPA軸の低応答性のパターンを示している。 Ponirakisら（12）は、負のTAIスコアが高く、唾液中コルチゾール濃度が低い妊娠中の青年は、より肯定的な出産結果を得たと報告した。 妊娠中の青年における仮説とは異なる方向のHPA軸の反応性には、いくつかの説明がつく。 思春期の妊娠に特有の神経内分泌の変化は、この時期の思春期関連のホルモンの変化を考慮すると、この所見の一端を説明することができる。 性腺ステロイドの濃度は、初潮後の青年期にも増加している(27)。 したがって、思春期は生物学的、さらには心理社会的に急速な発達が起こる時期である。 思春期の視床下部-下垂体-性腺軸は成熟しておらず、妊娠中の多くのホルモン変化とともに、HPA軸または心理的要因と未知の方法で相互作用し、妊娠中の思春期に情動変化を生じさせているのかもしれない(5)。 また、うつ病の成人に報告される高いCRHとコルチゾール濃度は、繰り返されるうつ病の症状を受けて、恒常性を保とうとした結果であると解釈することもできる(17)。 思春期は一部の女性にとって苦痛の多い時期であるが（6,8,28）、思春期は成人と比べて苦痛の経験が比較的短く、おそらくHPAフィードバック系における苦痛に関連した変化がまだ確立されていない（17）。 したがって、低コルチゾールは、思春期の妊娠中のうつ病や不安の生理学的相関となりうる。

うつ病を持つ青年（非妊娠）のHPA軸に関するいくつかの研究（7、29-32）では、成人のうつ病と同等の一貫したHPA軸変化（例えば、高コルチゾール性）はあまりみられないようである。 Dornらが行った研究(33)では、うつ病の青年は、羊のCRHチャレンジテストに対して予測できるようなACTHとコルチゾールの反応を示さなかった。 成人のうつ病のある種のマーカーである「デキサメタゾン抑制試験」中のコルチゾール分泌の非抑制は，子どもや青年では信頼性が低く非特異的であることが示された (34,35) 。

コルチゾール値は妊婦で著しく上昇することが知られているが，この高いレベルの正確な役割は十分に理解されていない。 主に成人の妊婦を対象とした研究では、心理学的スコアとコルチゾール濃度との関連はほとんどないと報告されている(36)。 Smithら(37)は、成人および思春期の初産婦を含む研究において、コルチゾールレベルと気分障害との間に有意な相関を見出せなかった。 SmithとThomson (38) は、妊娠中のHPA軸はデキサメタゾンによるコルチゾールの正常な抑制が失われ、日内リズムが保たれたままコルチゾールの基礎レベルが上昇すると報告しているが、これは内因性うつ病の患者にも見られる特徴である。 妊娠特有の生理的・心理的変化が、コルチゾールレベルと自己申告の不安との間に、非妊娠時に観察される関係とは異なる関係をもたらしている可能性がある。 妊娠の生理学、特にHPA軸についてもっと知る必要があり、思春期の妊娠の生理学が成人のそれと異なるかどうかを強調するMcCoolら（11）およびDornとSusman（5）の意見に賛成である。

したがって、今後、妊娠中および非妊娠中の成人および青年におけるホルモン濃度と不安・抑うつを調査し、そのHPA軸に対する年齢、発達、妊娠状態の影響を検討するための大規模疫学調査を実施すべきである

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謝辞

著者らは、Jundiaí市の保健長官とHospital Maternidade de Jundiaí、Hospital de Caridade São Vicente de Paulo、Hospital Dr. Jundiaíのスタッフに感謝します。 Paulo Sacramento病院、Santa Rita de Cássia病院、Casa de Saúde Dr. Domingos Anastácio、Centro Médico Pitangueirasの各施設で本研究を実施することを許可していただき、感謝します。 P.H.C. Rondó, Departamento de Nutrição, Faculdade de Saúde Pública, USP, Av. Dr. Arnaldo, 715, 01246-904, São Paulo, SP, Brasil. ファックス： +55-11-3066-7771. E-mail: [email protected]

研究助成：FAPESP (No. 1998/00321-0) および CNPq (No. 520/242/97-1). CAPES/British Councilはサンパウロ大学とロンドン大学間のリンクを後援している。 2003年10月16日受領。 2004年5月18日受理。