De cytogenetica van EHE gaf enkele van de eerste aanwijzingen voor een onderliggende genetische verandering. Een gebalanceerde, wederkerige translocatie t(1;3)(p36.3;q25) in EHE-tumorcellen werd voor het eerst beschreven door Mendlick et al. in 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). “Translocatie t(1;3)(p36.3;q25) is een niet-willekeurige aberratie in epithelioid hemangioendothelioma”. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: multiple names: authors list (link)). Dit leidde tot het baanbrekende artikel van Tanas et al. in 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). “Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma”. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: multiple names: authors list (link)) waarin de specifieke genen worden beschreven die betrokken zijn bij de translocatie die geassocieerd is met de meest voorkomende vormen van EHE. Deze translocatie resulteert in de fusie van genen die coderen voor twee transcriptie co-activatoren (transcriptionele regulatoren): TAZ (transcriptionele co-activator met PDZ-bindend motief) ook bekend als WWTR1 (WW-domein-bevattend transcriptieregulator-eiwit 1) en CAMTA1 (calmoduline-bindende transcriptie-activator 1). De namen tussen haakjes zijn niet relevant voor toevallige (of zelfs wetenschappelijke) lezers, maar zijn opgenomen om ze te helpen onderscheiden van andere genen. Een ander gen met een geheel andere functie, Tafazzin, is bijvoorbeeld niet verwant aan EHE, maar wordt verwarrend genoeg ook TAZ genoemd. In elk geval resulteert de EHE translocatie in een abnormaal “fusiegen” dat een abnormaal mRNA tot expressie brengt dat resulteert in de synthese van een fusie-eiwitvariant van TAZ die altijd aanstaat. Deze vorm van TAZ bevindt zich altijd in de kern en is dus constitutief actief. Het bindt zich aan een zeer belangrijk lid van de TEAD-familie van transcriptiefactoren en zet deze aan, waardoor de cellen gaan woekeren. Het is deze productie van het TAZ-TEAD-transcriptoom dat ervoor zorgt dat de aangetaste endotheelcellen uitgroeien tot tumoren. In normale cellen wordt TAZ beschouwd als een belangrijke negatieve transducer van de Hippo pathway, een signaleringssysteem dat de grootte van organen regelt door ervoor te zorgen dat cellen stoppen met groeien wanneer zij elkaar raken (contactinhibitie). Veel stroomopwaartse inputs reguleren het Hippo-signaal dat normaal gesproken TAZ uitschakelt of deactiveert door het in het cytoplasma en buiten de celkern te houden. In EHE cellen is de abnormale fusie TAZ ‘immuun’ voor deze input en blijft gewoon in de celkern, en blijft de celgroei stimuleren.
Merk op dat ongeveer 10% van EHE patiënten een andere translocatie hebben. Deze resulteert eveneens in de constitutieve activering van YAP, een ortholoog van TAZ (d.w.z. een gen dat qua sequentie en functie sterk lijkt op TAZ). Dit resulteert ook in aanhoudende, ongereguleerde groei van de aangetaste cellen en veroorzaakt dus EHE-type tumoren.