Cytogenetyka EHE dostarczyła pierwszych wskazówek na temat zmian genetycznych leżących u podstaw tego nowotworu. Zrównoważona, obustronna translokacja t(1;3)(p36.3;q25) w komórkach nowotworowych EHE została po raz pierwszy opisana przez Mendlicka i wsp. w 2001 roku (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). „Translocation t(1;3)(p36.3;q25) is a nonrandom aberration in epithelioid hemangioendothelioma”. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: multiple names: authors list (link)). Doprowadziło to do przełomowej pracy Tanasa i wsp. w 2011 r.(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). „Identification of a disease-defining gene fusion in epithelioid hemangioendothelioma”. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: multiple names: authors list (link)) opisujący specyficzne geny zaangażowane w translokację związaną z najczęstszymi postaciami EHE. W wyniku tej zmiany dochodzi do fuzji genów kodujących dwa koaktywatory transkrypcji (regulatory transkrypcji): TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif) znanego również jako WWTR1 (WW domain-containing transcription regulator protein 1) oraz CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1). Nazwy w nawiasach nie są istotne dla przypadkowych (lub nawet naukowych) czytelników, ale są włączone, aby pomóc odróżnić je od innych genów. Na przykład, inny gen o zupełnie innej funkcji, Tafazzin, jest niezwiązany z EHE, ale myląco nazywany również TAZ. W każdym razie, translokacja EHE powoduje powstanie nieprawidłowego „genu fuzyjnego”, który wyraża nieprawidłowy mRNA powodujący syntezę wariantu białka fuzyjnego TAZ, który jest zawsze włączony. Ta forma TAZ zawsze przebywa w jądrze i dlatego jest konstytutywnie aktywna. Wiąże się ona i włącza bardzo ważnego członka rodziny TEAD czynników transkrypcyjnych, co powoduje proliferację komórek. To właśnie ta produkcja transkryptomu TAZ-TEAD powoduje, że zaatakowane komórki śródbłonka rozrastają się w guzy. W normalnych komórkach TAZ jest uważany za główny negatywny transduktor szlaku Hippo, systemu sygnalizacyjnego, który reguluje wielkość organów poprzez powodowanie, że komórki przestają rosnąć, gdy się ze sobą stykają (inhibicja kontaktu). Wiele sygnałów wejściowych reguluje sygnał Hippo, który normalnie funkcjonuje w celu wyłączenia lub dezaktywacji TAZ poprzez utrzymywanie go w cytoplazmie i poza jądrem. W komórkach EHE, nieprawidłowa fuzja TAZ jest „odporna” na ten sygnał i pozostaje w jądrze, nadal stymulując wzrost komórek.
Należy pamiętać, że około 10% pacjentów EHE jest nosicielami innej translokacji. Ta również powoduje konstytutywną aktywację YAP, ortologa TAZ (tj. genu, który ma sekwencję i funkcję bardzo podobną do TAZ). To również skutkuje uporczywym, nieuregulowanym wzrostem dotkniętych komórek i dlatego powoduje powstawanie guzów typu EHE.