A citogenética de EHE deu algumas das primeiras pistas de uma alteração genética subjacente. Uma translocação equilibrada e recíproca t(1;3)(p36.3;q25) em células tumorais EHE foi descrita pela primeira vez por Mendlick et al. em 2001 (Mendlick MR, Nelson M, Pickering D, Johansson SL, Seemayer TA, Neff JR, Vergara G, Rosenthal H, Bridge JA (2001). “Translocation t(1;3)(p36.3;q25) is a nonrandom aberration in epithelioid hemangioendothelioma”. Am. J. Surg. Pathol. 25 (5): 684-7. doi:10.1097/00000478-200105000-00019. PMID 11342784.CS1 maint: múltiplos nomes: lista de autores (link)). Isto levou ao artigo de referência de Tanas et al. em 2011(Tanas MR, Sboner A, Oliveira AM, Erickson-Johnson MR, Hespelt J, Hanwright PJ, Flanagan J, Luo Y, Fenwick K, Natrajan R, Mitsopoulos C, Zvelebil M, Hoch BL, Weiss SW, Debiec-Rychter M, Sciot R, West RB, Lazar AJ, Ashworth A, Reis-Filho JS, Lord CJ, Gerstein MB, Rubin MA, Rubin BP (2011). “Identificação de uma fusão genética definidora de doenças no hemangioendotelioma epitélioide”. Sci Transl Med. 3 (98): 98ra82. doi:10.1126/scitranslmed.3002409. PMID 21885404.CS1 maint: múltiplos nomes: lista de autores (link)) descrevendo os genes específicos envolvidos na translocação associada às formas mais comuns de EHE. Esta alteração resulta na fusão de genes codificados para dois co-ativadores de transcrição (reguladores transcripcionais): TAZ (transcriptional co-activator with PDZ-binding motif) também conhecido como WWTR1 (WW domain-containing transcription regulator protein 1) e CAMTA1 (calmodulin-binding transcription activator 1). Os nomes entre parênteses não são relevantes para leitores casuais (ou mesmo científicos), mas são incluídos para ajudar a distingui-los de outros genes. Por exemplo, outro gene com uma função completamente diferente, Tafazzin, não está relacionado com EHE, mas de forma confusa, também referido como TAZ. Em qualquer caso, a translocação EHE resulta em um ‘gene de fusão’ anormal que expressa um mRNA anormal, resultando na síntese de uma variante proteica de fusão de TAZ que está sempre ligada. Esta forma de TAZ reside sempre no núcleo e, portanto, é constitutivamente ativa. Ela liga e se liga a um membro muito importante da família TEAD de fatores de transcrição e isto faz com que as células se proliferem. É esta produção do transcriptoma TAZ-TEAD que faz com que as células endoteliais afectadas se transformem em tumores. Nas células normais, o TAZ é considerado um importante transdutor negativo da via Hipopótamo, um sistema de sinalização que regula o tamanho dos órgãos, fazendo com que as células parem de crescer quando se tocam (inibição de contacto). Muitas entradas a montante regulam o sinal do Hipo que normalmente funciona para desligar ou desactivar o TAZ, mantendo-o no citoplasma e fora do núcleo. Nas células EHE, o TAZ de fusão anormal é ‘imune’ a esta entrada e apenas permanece no núcleo, e continua a estimular o crescimento celular.
Note que cerca de 10% dos pacientes EHE abrigam uma translocação diferente. Esta também resulta na ativação constitutiva do YAP, um ortologue do TAZ (ou seja, um gene que tem seqüência e função muito semelhantes ao TAZ). Isto também resulta em crescimento persistente e não regulado das células afetadas e, portanto, causa tumores do tipo EHE.