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As pesquisas preliminares mostraram o potencial da terapia plasmática convalescente para melhorar os resultados clínicos de pacientes com doenças graves relacionadas com a COVID-19.
Resultados de uma série de casos não controlados, realizados na China e publicados na JAMA, mostraram que cinco pacientes criticamente doentes com COVID-19 e síndrome do desconforto respiratório agudo demonstraram melhora no estado clínico após receberem plasma convalescente que continha anticorpos neutralizantes.
Em um estudo piloto de viabilidade separado – também realizado na China – 10 pacientes com COVID-19 grave mostraram melhora significativa na condição clínica dentro de 3 dias após receberem plasma convalescente, que é derivado de doadores que se recuperaram recentemente da infecção.
“A situação é tão aguda e tão grave que temos que tentar muitas coisas diferentes”, Laurence Corash, MD, diretor científico e co-fundador da Cerus Corp, disse ao Healio. “Mas, de todas as diferentes coisas que foram tentadas até agora, o plasma convalescente tem mostrado as respostas mais consistentes e melhores”. Com base em experiências anteriores com plasma convalescente em outras doenças virais com altas taxas de mortalidade, estou otimista que isso funcionará aqui”.
O plasma convalescente tem “uma história antiga”, disse Corash. Ele mostrou algum benefício para um pequeno número de pacientes durante a epidemia de gripe espanhola em 1918. Ele reduziu a mortalidade de 16% para cerca de 1% entre os indivíduos com febre hemorrágica argentina, diminuiu o tempo de alta hospitalar entre pessoas em Hong Kong com síndrome respiratória aguda grave, e também tem sido usado para tratar o Ébola, disse Corash.
Cerus Corp. formou um grupo de pesquisa colaborativa para otimizar a terapia plasmática convalescente para pacientes com COVID-19.
Donar plasma é diferente de doar sangue. O plasma é extraído do doador usando uma máquina específica, com os glóbulos vermelhos e as plaquetas devolvidas ao doador. Os doadores podem doar cerca de 850 ml de plasma por sessão e, com base nos dados preliminares da China, isto pode tratar até quatro pacientes com sintomas graves relacionados com a COVID-19, disse Corash.
“As pessoas que devem ir imediatamente atrás são aquelas que tinham documentado a doença COVID-19 e se recuperaram para ver se estão dispostas a doar plasma”, disse Corash. “A idéia é criar um enorme inventário deste plasma que possa estar prontamente disponível”. Já coletamos e transfundimos plasma para outras doenças, tais como doenças auto-imunes e imunodeficientes.”
Resultados da série de casos
Os cinco pacientes com COVID-19 na série de casos (faixa etária, 36-73 anos; mulheres, n = 2) todos tinham pneumonia grave com progressão rápida e carga viral continuamente alta, apesar do tratamento antiviral, tinham recebido ventilação mecânica e tinham uma relação de pressão parcial arterial de oxigênio para fração inspirada de oxigênio (PaO/FiO) de menos de 300 mm Hg. Apenas um tinha uma condição médica preexistente (hipertensão e insuficiência mitral).
Patientes foram submetidos a transfusão com plasma convalescente com um título de ligação de anticorpos específicos SRA-CoV-2 superior a 1:1.000 e um título de neutralização superior a 1:40. O plasma foi doado por cinco doentes com idades compreendidas entre os 18 e os 60 anos que se recuperaram da COVID-19, e foi administrado 10 a 22 dias após a admissão hospitalar.
Alterações da temperatura corporal, escores de avaliação seqüencial de falência orgânica, PaO/FiO, carga viral, título sérico de anticorpos, índice bioquímico sanguíneo de rotina, síndrome do desconforto respiratório agudo e uso de ventilador antes e depois da transfusão serviram como desfechos do estudo.
O seguimento final foi de 25 de março.
Resultados mostraram que, em 3 dias após a transfusão de plasma, quatro pacientes apresentaram normalização da temperatura corporal. Os escores de avaliação seqüencial de falência orgânica diminuíram entre os cinco pacientes, e a PaO/FiO aumentou em 12 dias após o tratamento (variação, 172-276 antes do tratamento vs. 284-366 após o tratamento). Uma razão PaO/FiO inferior a 200 indica doença grave, e menos de 300 indica síndrome de desconforto respiratório agudo menos grave.
Mais, as cargas virais diminuíram e tornaram-se negativas nos 12 dias após a transfusão, e o ensaio imunossorvente enzimático específico SRA-CoV-2 e os títulos de anticorpos neutralizantes aumentaram (intervalo, 40-60 antes do tratamento para 80-320 no 7º dia após o tratamento).
“Os títulos de anticorpos neutralizantes, vitais para a restrição da infecção viral dos cinco receptores, aumentaram significativamente após a transfusão de plasma”, Lei Liu, MD, do Shenzhen Third People’s Hospital na China, e colegas escreveram. “Os resultados destacam a possibilidade de anticorpos do plasma convalescente terem contribuído para a eliminação do vírus e também para a melhora dos sintomas”
Síndrome do desconforto respiratório agudo resolvido até o 12º dia para quatro pacientes.
Em 2 semanas de tratamento, três pacientes foram desmamados da ventilação mecânica.
Três dos cinco pacientes tiveram alta do hospital após internação de 51, 53 e 55 dias. Os outros dois pacientes permaneceram em condição estável aos 37 dias após a transfusão.
“Levou algum tempo para os pacientes se recuperarem, mas acabou por tirá-los do ventilador, o que é muito importante”, disse Corash, que não estava envolvido no estudo, a Healio. “A COVID-19, em alguns casos, causa lesão pulmonar aguda, que é uma síndrome muito específica”. Quando você tem essa lesão, sua taxa de mortalidade é de cerca de 40%”
“O que é mais importante é tratar os pacientes antes que eles precisem de ventilação mecânica para ver se você pode impedi-los de progredir”, acrescentou Corash. “Considerando que não temos ventiladores suficientes nos Estados Unidos, acho que esta será a nossa melhor estratégia imediata””
Resultados do estudo piloto
Os 10 adultos com COVID-19 grave no estudo piloto (mediana da idade, 52 anos.5 anos; homens, n = 6) receberam uma dose única de 200 mL de plasma convalescente com títulos de anticorpos neutralizantes acima de 1:640, juntamente com cuidados máximos de suporte e agentes antivirais.
O tempo médio desde o início dos sintomas até a admissão hospitalar foi de 6 dias (intervalo interquartílico , 2,5-8,5). O tempo médio desde o início da transfusão de plasma convalescente foi de 16,5 dias (IQR, 11-19,3).
Os sintomas comuns no início da doença incluíam febre (n = 7), tosse (n = 8) e falta de ar (n = 8). Sintomas menos comuns incluíram produção de expectoração (n = 5), dor no peito (n = 2), diarréia (n = 2), náuseas e vômitos (n = 2), dor de cabeça (n = 1) e dor de garganta (n = 1). Quatro pacientes tinham condições crônicas subjacentes, como hipertensão arterial e doenças cardiovasculares e/ou cerebrovasculares.
Três pacientes necessitaram de ventilador, três receberam oxigenação de cânula nasal de alto fluxo e dois receberam oxigenação de cânula nasal convencional de baixo fluxo.
A segurança da transfusão de plasma convalescente serviu como desfecho primário. Os desfechos secundários incluíram melhora dos sintomas clínicos e parâmetros laboratoriais dentro de 3 dias após a transfusão.
Resultados mostraram que todos os sintomas entre os 10 pacientes – especialmente febre, tosse, falta de ar e dor torácica – desapareceram ou melhoraram dentro de 1 a 3 dias após a transfusão.
Dois de três pacientes desmamaram a ventilação médica para cânula nasal de alto fluxo; um de dois pacientes descontinuou a cânula nasal de alto fluxo. Além disso, sete pacientes que tinham viremia prévia tinham cargas virais indetectáveis após transfusão.
“Este estudo piloto sobre terapia plasmática convalescente mostrou um potencial efeito terapêutico e baixo risco no tratamento de,” Xiaoming Yang, MD, pesquisador do China National Biotec Group Co. Ltd. e do National Engineering Technology Research Center for Combined Vaccines em Wuhan, China, e os colegas escreveram. “Uma dose de plasma convalescente com alta concentração de anticorpos neutralizantes pode reduzir rapidamente a carga viral e tende a melhorar os resultados clínicos”. A dose ideal e o tempo de tratamento, assim como os benefícios clínicos definidos da terapia de convalescença, precisam ser mais investigados em estudos clínicos aleatórios”
‘Acelerar o esforço’
Bambos grupos acadêmicos e industriais estão começando a investigar a eficácia das terapias de anticorpos passivos para a infecção por COVID-19.
Se evidências substanciais e sólidas de estudos clínicos rigorosamente conduzidos estabelecerem claramente a eficácia, e se os testes pudessem identificar pacientes que poderiam se beneficiar da imunidade passiva, os EUA e outros países poderiam considerar uma campanha nacional para fornecer tal tratamento, John D. Roback, MD, PhD, professor no departamento de patologia e medicina laboratorial e diretor do Centro de Transfusão e Terapia Celular da Faculdade de Medicina da Universidade Emory, e Jeannette Guarner, MD, professora no departamento de medicina da Faculdade de Medicina da Universidade Emory, escreveram em um editorial acompanhando o estudo JAMA.
“Embora seja um desafio logístico, esta pode ser uma abordagem para proteger populações de alto risco e pode sinergizar com esforços paralelos para desenvolver vacinas e medicamentos antivirais”, escreveu Roback e Guarner. “Contudo, assim como a direção executiva foi fundamental para a rápida implementação dos testes da COVID-19, também será importante acelerar esse esforço”
Cerus Corp. já iniciou um programa de coleta de plasma de doadores que se recuperaram da COVID-19, disse Corash.
Além de coletar plasma e tratar pacientes com COVID-19, Corash e colegas desenvolveram o Sistema de Sangue INTERCEPT para garantir que doenças infecciosas transmitidas pelo sangue não sejam transmitidas do doador para o paciente.
“O que fazemos com esta tecnologia é tomar o plasma e medir os níveis de anticorpos neutralizantes para ver se ela será eficaz no tratamento do vírus nos pacientes”, disse Corash. “Depois tratamos o plasma com a nossa tecnologia patogénica e de activação – licenciada para plasma e plaquetas pela FDA – para reduzir o risco de agentes patogénicos infecciosos no plasma doador para que não o transmitamos de volta para o doente”. … Em suma, estamos essencialmente a esterilizar o plasma”
O sistema INTERCEPT utiliza pequenas moléculas proprietárias que, quando activadas, se ligam e bloqueiam a replicação de ADN e RNA patogénico infeccioso no sangue. Para tratar plaquetas e plasma, uma molécula chamada amotosalen HCl é activada usando luz ultravioleta A.
Uma molécula e abordagem diferentes são usadas nos glóbulos vermelhos porque a luz não consegue passar através da hemoglobina nestas células. Em vez disso, uma molécula S-303 patenteada é activada com uma alteração do pH. Em ambos os casos, patógenos infecciosos potencialmente perigosos – como vírus, bactérias e parasitas – e células T que podem causar doença do enxerto-versus-hospedeiro ficam inativos.
“Este processo de tratar o plasma leva entre 5 e 10 minutos”, disse Corash. “Com os kits que serão usados inicialmente nos EUA, você tem que incubar o plasma por 12 horas para reduzir o nível de composto residual, e então você pode transfundi-lo”. Após a aprovação da FDA para um novo conjunto de plasma, esse tempo de incubação será reduzido para menos de 15 minutos. Estamos no processo de criação de uma rede nacional com o Vitalant Research Institute e a Vitalant Blood Services para fazer a triagem de um grande número de potenciais doadores e coletar plasma”. – por John DeRosier
Divulgações: Corash é um co-fundador e empregado da Cerus Corp. Guarner, Liu e Roback não relatam nenhuma revelação financeira relevante. A Healio não pôde confirmar as divulgações financeiras relevantes da Yang no momento do relatório.
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